10年前ASH根据一项系统的文献回顾发布过ITP的临床指南。最近一些新的前瞻性研究、包括多中心随机研究报道，为血液病医生提供了更好的指南。对ITP的疗效评价除血小板数量增加，还包括生活质量、出血严重度和治疗并发症。

1、ITP的自然病史与临床后果评估

     一些前瞻性研究和协作登记资料调查了有关 ITP的自然病史。国际儿童ITP研究组（ICIS-I）主要调查了人口学资料、近期感染、血小板计数、初始治疗和诊断后6个月时的状况，把未经治疗而6个月时血小板恢复正常称为急性ITP。1997-2000年期间，38个国家136个中心的209名医生录入了2031例儿童患者，年龄高峰1-5岁、血小板计数<20,000/μL，男性（54.8%）稍多于女性（45.2%）。ITP发病有季节性波动，春季和夏初较多、冬季较少，6个月时仍持续有血小板减少的比例（31%）较预期（22%）为高。2006年ICIS-I长期随访报告认为，以6个月作为慢性ITP的界限可能过于严格，原因是308例慢性ITP患者中的25.6%在诊断后6-12个月血小板计数恢复正常。

      Portielje等对152例ITP患者进行了随访，9%的患者对标准治疗耐药、血小板数不能维持＞30,000/μL，2件内死亡率4.2%、是普通人群的4倍。一个丹麦研究组报道1973-1995年间诊断的年龄＞15岁的ITP病例，发病率为3.2例/10万/年（＜60岁和＞60人群分别为1.94和4.62例/10万＝，中位年龄56.4岁。2003年Neylon）等报道北英格兰245例成人ITP患者的研究结果，中位年龄56岁﹥60岁的人群ITP发病率增加。Cohen等系统分析了17个、包括1917例成人ITP患者的病例报道，计算患者的年龄调整死亡率和质量调整寿命（QALYs）损失，1名30岁妇女患者若有持续性严重血小板减少（﹤30,000/μL）将会缩短寿命20.4年和14.9QALYs;预期致命性出血发生率随年龄变化，在年龄﹤40,40-60，和﹥60岁患者分别为0.004、0.012和0.130次/年/人。老年患者似乎存在严重出血高危性，也更容易存在影响ITP治疗的合并症。当前许多随机临床试验把血小板计数以外的指标如生活质量、出血评价、治疗花费等都作为重要的结果评估指标。

        非洲裔美车人好像 ITP发病数量较少，提示可以存在对血小板自身免疫起保护作用的未明遗传因素。

II、IPT中的血小板生成

     50多年来一直认为ITP的根本问题是免疫性血小板破坏。已证实ITP中血小板的生成速度不足以代偿血小板破坏速度，血小板的生成实际是减少的。相对于骨髓衰竭引起的血小板减少症，ITP时促血小板生成素（TPO）或巨核细胞生长因子（MGDF）水平正常或仅轻度增加。Chang等发现，抗血小板抗体尤其抗GPIB抗体可干扰巨核细胞增殖，在培养中用人CE34+造血干细胞和慢性ITP患者的血浆进行实验，巨核细胞生成也受抑制。

III、血小板吞噬作用

      ITP发病机制涉及到自我抗体介导的血小板吞噬作用。人巨噬细胞表达有与IgG特异性结合的Fc受体（见表1）。高亲和性受体FcRi与ITP似乎无关。包被抗GPIIb/IIIa的血小板与FcRIIA结合在人巨噬细胞表面，通过酪氮酸激酶Syk激发细胞内信号、从而引起血小板吞噬。FcRIIB与FcRIIA有同源性，但缺少细胞内免疫受体酪氨酸活化的结构域、反而通过与免疫复合体的Fc结合起到抑制信号传导的作用。

表 1 人巨核细胞上IgG的Fc受体

IV、ITP的抗血小板抗体

        ITP 患者血小板自身抗体的最常见靶抗原是 GPIIB/IIIa 和 GPIb/IX ，许多 ITP 患者具有针对多种血小板抗原始循环或结合型抗体。以往抗血小板抗体测定未显示出诊断 ITP 的特异性，临床指南也没有推荐为常规检查。但一些糖蛋白特异性抗原捕获测定法显示了较高的敏感性和特异性，有助于不典型 ITP 病例的诊断。抗血小板糖蛋白抗体的存在与治疗需求增加以及因出血使住院次数增加相关。

V 、 ITP 中抗体介导的血小板破坏

        抗 GPIb 抗体引起的 ITP 病例有特殊的临床特征。这些患者可能更易于对治疗（尤其 IVIg ）产生耐药，提示血小板破坏的机制可能是直接细胞毒作用或补体结合作用、而非抗体依赖性 FcR 介导的巨噬细胞吞噬作用。 Webster 等用鼠 ITP 模型研究显示，尽管 IVIg 能够防止 GPIIb/IIIa 介导的血小板减少，但不能缓解抗 GPIb 抗体引起的血小板减少。有报道在动物模型中， IVIg 抑制抗体介导的血小板破坏的机制与抑制性巨噬细胞受体 FcRIIB 表达增加有关。对人 ITP 的治疗机制也许更复杂，可能涉及抗特应性抗体作用、 FcR 阻断和抗体生成与清除的变化等机制。

VI 、抗血小板抗体的产生

        抗血小板抗体产生的前提是对自身抗原免疫耐受的失败。 ITP 时自身抗原耐受性丢失的诱因尚不清楚，但发病机制涉及到血小板、抗原呈递细胞（ APCs ）、 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用。如图 1 所示，血小板蛋白被 APC 裂解为肽段、经 MHC-II 类分子在 APC 细胞表面上表达。 TH 细胞的 T- 细胞受体（ TCR ）能够结合肽段 -MHC 复合物、传递上调 CD154 （ CD40 连接素）与 APC 上 CD40 相互作用的活化信号、引起额外的共刺激作用。激活的 Th 细胞产生能够促进 B- 细胞分化和抗体生成的细胞因子（ IL-2 、 INF-y ）。

     通过 CD40-CD40L （ CD154 ）发生的 T 细胞和 B 细胞的相互作用对于维持活跃的血小板自身免疫十分重要。最近报道血小板本身表达 CD154 ，在自身免疫过程中可能起着比载有抗原及受到破坏更为积极的作用。

        对 ITP 中细胞因子的产生模式尚有争议。多数报道认为成人慢性 ITP 是以 IL-2 和 INF-y 生成为特征的 Th1 型免疫反应，治疗后变为 Th2 样反应为主且与缓解相关。

VII 、干预血小板自身免疫的尝试

     CD40-CD154 轴是治疗难治性、慢性 ITP 具有吸引力的靶点。抗 CD154 单克隆抗体的临床试验显示有增加血小板数量的效量，但因不良反应（血栓栓塞）迫使试验提前终止。通过免疫抑制干扰 CD40-CD154 相互作用对血小板可能没有特异性，但切断引起 ITP 的细胞 - 分子相互作用将不失为一种新的治疗途径。不是所有 ITP 患者对一线或二线治疗都有反应，这可能与患者存在不同的免疫机制有关。 Olsson 等认为在慢性 ITP 患者中存在着 T- 细胞直接介导的细胞毒抗血小板作用。

VIII 、 21 世纪 ITP 的临床治疗

1 、急性 ITP

        目前对新诊断的儿童 ITP 尚无单一的最佳治疗。在美国，一般选择治疗血小板数 ﹤ 10,000/ μ L或有粘膜出血的患者，对轻度血小板减少和没有临床出血的患者进行观察和教育。儿童ITP的初始治疗选择有IVIg、抗-Rh免疫球蛋白（抗-D）、皮质醇激素或联合治疗，没有一种治疗适合于所有临床情况。2001年调查美国儿科血液医生对新诊断儿童ITP的治疗情况（见表2），与1997年相比，首选“只观察”者增多（从16%到29%）、选择抗-D抗体者增多（10%-33%）。已有抗-D引起严重甚至致命性溶血和肾功能衰竭的病例报道，虽然不清楚其实际发生率，但大多数患者能很好耐受。建议抗-D抗体治疗时对溶血进行监测、输注红细胞时选择Rh(D)阴性红细胞。

表 2 儿童急性ITP的初始治疗

        许多儿童 ITP 可随时间缓解，间断以 IVIg 或抗 -D 治疗可降低严重血小板减少引起的出血危险性。一项单中心前瞻性试验显示，成人患者初始激素治疗失败后有 40% 经间断抗 -D 治疗后可免于脾切除；另一项多中心随机试验结果则显示抗 -D 能延缓但不能避免脾切除。

2 、 ITP 脾脏切除

        脾脏是抗血小板抗体生成和血小板破坏的主要部位。脾脏切除是第一个可能治愈 ITP 的方法，可作为成人 ITP 激素治疗后的二线治疗。根据 ITP 的自然病史，对儿童至少要推迟 6-12 个月后考虑脾脏切除。 George 等回顾性分析了 47 篇报道、累计 2599 例成人 ITP 脾脏切除的结果，中位随访时间 29 个月时的反应率 66% 。

3 、慢性难治性 ITP

     经 6-12 个月标准治疗后患者血小板数不能维持在 30,000 μ L以上者定义为难治性ITP。这部分病例只占ITP少数（有报道9%），但做出治疗决定颇具挑战性。NIH输血医学与止血（TMH）网络进行一项多中心随机对照试验，期望能解决一些相关问题。

4、抗-CD20抗体在ITP中的非标签应用

     人抗 B-细胞单克隆抗体CD20（Rituximab）治疗慢性难治性ITP的临床试验取得令人鼓舞的结果。已有40多篇抗-CD20在ITP中非标签应用的报道。在3组较大的难治性成人病例的报道中，给予抗CD20单抗375mg/m 2 、1次/周、共4周，约50%患者取得部分或完全反应、约33%持续缓解。一项抗CD20治疗36例儿童ITP的多中心前瞻性I/II期临床试验显示，31%患者血小板数维持50,000μL以上，抗CD20耐受性较好，这组儿童ITP病例都十分严重、可能是其反应率低于三组成人病例的原因。抗-CD20引起ITP缓解的机制可能是通过清除自身抗体生成性B-淋巴细胞，但有些患者用药仅仅1周后就取得早期反应、可能与抗CD20调理的B细胞有助于阻断Fc受体有关。