多发性骨髓瘤常需要与以下疾病相鉴别：

　 1.反应性浆细胞增多症 可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型与骨髓瘤细胞不同；

　 2.巨球蛋白血症  本病系骨髓中淋巴样浆细胞大量克隆性增生所致。M蛋白为IgM，无骨质破坏，与IgM型多发性骨髓瘤不同；

　 3、意义未明单克隆免疫球蛋白血症   都有单克隆免疫球蛋白增多，两者有相似之处，易于混淆。但是，MGUS不需治疗，仅需随诊观察，而MM为恶性肿瘤，应接受治疗，且预后不良；

　 4、反应性单克隆免疫球蛋白增多  偶见于慢性肝炎、自身免疫病、淋巴瘤、白血病等，这些病均无克隆性骨髓瘤细胞增多；

　 5、骨转移瘤  肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤易发生骨转移，引起骨痛、溶骨性病变、贫血等临床表现，多发性骨髓瘤血中有显著增多的单克隆免疫球蛋白(M成分)，而骨转移癌一般血中无M成分。即使骨转移癌偶伴发单克隆免疫球蛋白增多，其增高水平也有限。另骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞，该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同。免疫表型检查可帮助鉴别，骨髓瘤细胞、浆细胞CD38、CDl38、CD56阳性，而转移癌(多为腺癌类肿瘤，如上述)为AE1/AE3阳性。